《Cell Reports Medicine》克服抗 PD-1 治療耐藥新靶點

2024年12月23日，來自浙江大學醫學院第二附屬醫院研究團隊王文輝，陳吉明等在《Cell Reports Medicine》發表標題為“MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.”研究成果，研究主要通過機製探索和臨床驗證的研究策略，發現MFGE8通過促進PD-L1在腫瘤細胞來源的細胞外囊泡（TEVs）上的分選，誘導抗PD-1療法耐藥。

這篇文章的研究過程始於一個重要的臨床問題：為什麽許多腫瘤患者對免疫檢查點抑製劑（如抗PD-1療法）表現出耐藥性？盡管抗PD-1療法在多種晚期腫瘤中取得了突破，但大多數患者的臨床響應率仍然很低，這促使研究團隊深入探索耐藥機製。

突出

?TEV PD-L1 導致 αPD-1 治療耐藥

?UBE4A 介導的 PD-L1 泛素化誘導 PD-L1 的 EV 分選

?來自腫瘤細胞的 MFGE8 通過激活自身 αv 整合素信號轉導上調 UBE4A

?MFGE8 阻斷抗體通過降低 TEV PD-L1 克服 αPD-1 治療耐藥性

一、從臨床問題出發：耐藥機製的探索

研究團隊首先註意到，腫瘤細胞來源的細胞外囊泡（TEVs）在抑製抗腫瘤免疫中發揮重要作用。TEVs攜帶的PD-L1能夠與T細胞上的PD-1結合，從而抑製T細胞的活性。因此，研究團隊推測TEVs上的PD-L1可能是抗PD-1療法耐藥的關鍵因素。為了驗證這一假設，研究團隊設計了一系列實驗，通過敲除TEVs分泌相關基因（如Rab27a和Coro1a），發現減少TEVs的分泌能夠顯著增強抗PD-1療法的效果，而向腫瘤中補充TEVs則會導致耐藥性。這些結果表明，TEVs上的PD-L1確實是抗PD-1療法耐藥的“罪魁禍首”。

二、進一步探索：PD-L1如何被分選到TEVs

接下來，研究團隊試圖揭示PD-L1是如何被分選到TEVs中的。研究團隊發現，隨着腫瘤進展，TEVs上的PD-L1水平逐漸增加，這提示研究團隊可能存在某種機製促進了PD-L1的分選。通過分析PD-L1的分選過程，研究團隊發現PD-L1的泛素化修飾是關鍵步驟。泛素化修飾後的PD-L1能夠被ESCRT復合體識別，並最終被分選到TEVs中。通過一系列分子生物學實驗，研究團隊鑒定出UBE4A是負責PD-L1泛素化的E3泛素連接酶。UBE4A的過表達能夠增加TEVs上PD-L1的水平，而UBE4A的沈默則顯著降低PD-L1的水平。這些結果表明，UBE4A介導的PD-L1泛素化是PD-L1分選到TEVs的核心機製。

三、深入挖掘：腫瘤細胞如何調控UBE4A

既然UBE4A是關鍵因素，那麽腫瘤細胞又是如何調控UBE4A的表達呢？研究團隊註意到，隨着腫瘤進展，腫瘤細胞分泌的MFGE8（乳脂球表皮生長因子8）水平顯著增加。MFGE8能夠激活整合素αvβ3/β5信號通路，進而上調UBE4A的表達。為了驗證這一點，研究團隊使用MFGE8中和抗體（RM026）阻斷MFGE8的功能，發現這不僅降低了UBE4A的表達，還減少了TEVs上PD-L1的水平，並顯著增強了抗PD-1療法的效果。這些結果表明，MFGE8是通過上調UBE4A來增加TEVs上PD-L1水平，從而導致抗PD-1療法耐藥的。

四、臨床意義與展望

基於這些發現，研究團隊進一步分析了臨床樣本，發現患者血清中MFGE8和TEVs上PD-L1的水平與抗PD-1療法的療效密切相關。高水平的MFGE8和PD-L1預示着較差的預後。因此，MFGE8不僅是一個潛在的耐藥機製，還可能作為預測抗PD-1療法響應的生物標誌物。

研究團隊的研究為克服抗PD-1療法耐藥提供了新的策略，即通過阻斷MFGE8來降低TEVs上PD-L1的水平，從而增強抗腫瘤免疫反應。通過這一系列從臨床問題出發的實驗探索，研究團隊不僅揭示了抗PD-1療法耐藥的新機製，還為未來的免疫治療提供了新的靶點和思路。

文章來源

王文輝，陳吉明等 “MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1.《Cell Reports Medicine》,https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00693-1